03 Feb 2022
Быстрое распространение штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к метициллину и другим бета-лактамным антибиотикам (метициллинрезистентный Staphilococcus aureus, MRSA) традиционно связывают с широким использованием этих антибиотиков в медицине и животноводстве. Новое исследование показало, что некоторые разновидности MRSA возникли задолго до открытия антибиотиков и чаще встречаются у диких европейских ежей, чем у людей и домашних животных. На примере одной хорошо изученной страны (Дании) удалось показать, что люди чаще заражаются теми вариантами MRSA, которые преобладают у местных ежей. Другие дикие и домашние животные тоже могут переносить MRSA, но ежи, по-видимому, являются главным природным резервуаром определенных разновидностей этих микробов. Устойчивость к метициллину и другим бета-лактамам могла развиться у S. aureus в ходе адаптации к жизни на коже ежей, зараженных паразитическим грибом — дерматофитом Trichophyton erinacei. Этот гриб производит сразу два бета-лактамных антибиотика: пенициллин G и 6-(5-гидрокси-n-валерамидо)-пенициллановую кислоту. Ежиные штаммы MRSA надежно защищены от обоих антибиотиков двумя генами, mecC и blaZ. Эти гены расположены рядом друг с другом внутри встроенного в геном мобильного элемента, который неоднократно передавался от одних бактерий к другим. Белки, кодируемые этими генами, используют две принципиально разные стратегии защиты от бета-лактамных антибиотиков.
Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) впервые был обнаружен в 1960 году, почти сразу после того, как врачи начали использовать метициллин для борьбы со штаммами стафилококка, устойчивыми к пенициллину. Сегодня MRSA поражает более 170 000 человек в год в одной только Европе и считается серьезной угрозой здоровью человечества (см.: World Health Organization, 2017. Global priority list of antibiotic-resistance Bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics). MRSA всё чаще обнаруживают у домашних животных (свиней, коров, коз, овец, лошадей, кур), которые сами обычно не очень страдают от инфекции, но могут передавать ее людям.
Распространение MRSA традиционно связывают с широким применением антибиотиков из группы бета-лактамов в медицине и животноводстве. При этом известно, что MRSA встречается также у диких млекопитающих и птиц. До сих пор предполагалось, что дикие животные обычно заражаются MRSA от людей и домашних животных (а не наоборот).
Еще в 1960-е годы было замечено, что у европейских ежей часто встречаются штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к пенициллину. Тогда же было показано, что гриб Trichophyton erinacei, дерматофит, живущий на ежиной коже, производит антибиотик, похожий на пенициллин. Таким образом, стало ясно, что S. aureus мог приобрести устойчивость к пенициллину задолго до открытия Александра Флеминга, адаптируясь к ежам и их кожным грибам (J. M. B. Smith, M. J. Marples, 1965. Dermatophyte lesions in the hedgehog as a reservoir of penicillin-resistant staphylococci).
Пенициллинрезистентные, но чувствительные к метициллину стафилококки защищаются от пенициллина при помощи фермента пенициллиназы. Эта защита не срабатывает против метициллина и других бета-лактамных анитибиотиков, устойчивых к пенициллиназе. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA) используют другую защиту: у них есть ферменты PBP (penicillin-binding protein) 2a и 2b, которые кодируются генами mecA и mecC. Ферменты PBP необходимы для синтеза бактериальной клеточной стенки: они соединяют друг с другом соседние нити полимера пептидогликана, составляющего основу клеточной стенки. Бета-лактамы блокируют работу обычных PBP (на этом и основано их антибактериальное действие), но бессильны против версий PBP2a и PBP2b, которые обладают пониженным сродством к бета-лактамам. Поэтому гены mecA и mecC надежно защищают стафилококков почти от всех бета-лактамных антибиотиков, включая устойчивые к пенициллиназе.
Недавно выяснилось, что у ежей в Швеции и Дании подозрительно часто встречаются метициллинрезистентные штаммы S. aureus с геном mecC (mecC-MRSA, см.: S. L. Rasmussen et al., 2019. European hedgehogs (Erinaceus europaeus) as a natural reservoir of methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying mecC in Denmark). Это позволило предположить, что дикие ежи являются естественным резервуаром не только пенициллинрезистентных, но и метициллинрезистентных стафилококков mecC-MRSA, и что происхождение этих штаммов тоже связано с адаптацией к антибиотикам, производимым грибом Trichophyton erinacei. Вскоре были получены первые косвенные подтверждения этой гипотезы, основанные, правда, лишь на данных по 23 шведским ежикам (F. Dube et al., 2021. Benzylpenicillin-producing Trichophyton erinacei and methicillin resistant Staphylococcus aureus carrying the mecC gene on European hedgehogs — A pilot-study).
Более основательно подошел к делу международный коллектив из 64 исследователей, опубликовавший в журнале Nature результаты изучения 276 ежей из 10 стран (девяти европейских и Новой Зеландии, куда европейских ежей завезли между 1869 и 1892 годами). Обследовались ежи из центров реабилитации для диких животных.
У 101 животного на коже и слизистой носа обнаружились метициллинрезистентные стафилококки mecC-MRSA. Зараженные особи происходят из Соединенного Королевства, Чехии, Дании, Португалии и Новой Зеландии. В остальных странах (Греция, Румыния, Италия, Франция, Испания) у всех ежей тесты оказались отрицательными.
Полногеномное секвенирование показало, что ежиные стафилококки mecC-MRSA подразделяются на шесть линий («клональных комплексов») с различающейся эволюционной историей. Ген mecC у всех линий находится во встроенном в геном мобильном элементе, который называется SCCmec (type XI staphylococcal cassette chromosome mec). Вплотную к гену mecC в том же мобильном элементе сидит еще один ген устойчивости к бета-лактамным антибиотикам — blaZ, кодирующий пенициллиназу. Другие варианты мобильного элемента SCCmec, несущие ген mecA (а не mecC), встречаются у других метициллинрезистентных штаммов S. aureus (mecA-MRSA), которые вызывают наиболее серьезные медицинские проблемы (H. F. Chambers, F. R. DeLeo, 2009. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era). Происхождение их неясно, к ежам они отношения не имеют и в обсуждаемой статье не рассматриваются.
Кроме того, у исследованных ежей было обнаружено 22 штамма S. aureus, чувствительных к метициллину (MSSA), некоторые из которых относятся к тем же клональным комплексам, что и mecC-MRSA (это говорит о довольно частых горизонтальных переносах генов устойчивости от одних стафилококков к другим). У ежиных MSSA нет гена mecC, однако у 14 штаммов из 22 есть другая, сильно отличающаяся версия гена blaZ. Ген mecA, имеющийся у других (не ежиных) MRSA, приходится примерно таким же дальним родственником mecC, как эти две версии blaZ друг другу.
Авторы также изучили геном дерматофита Trichophyton erinacei на предмет наличия в нем генов синтеза антибиотиков — и обнаружили гены, ответственные за производство пенициллина G (бензилпенициллина). При помощи жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии удалось показать, что, помимо пенициллина G, T. erinacei производит еще один бета-лактамный антибиотик — 6-(5-гидрокси-n-валерамидо)-пенициллановую кислоту. Какие гены отвечают за ее синтез, пока неизвестно, поэтому их и не нашли в геноме гриба.
Эксперименты с природными и генетически модифицированными стафилококками показали, что выделения гриба T. erinacei резко подавляют рост штаммов S. aureus, лишенных защитных генов, чуть меньше вредят штаммам с геном mecC, еще меньше — штаммам с геном blaZ, а наилучшую защиту дает комбинация обоих генов. При этом та версия blaZ, которая характерна для ежиных S. aureus, гораздо лучше защищает от выделений гриба, чем альтернативная версия этого гена, встречающаяся у других (не ежиных) пенициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка.
Таким образом, результаты согласуются с идеей о том, что адаптация золотистых стафилококков к жизни на ежах, зараженных грибом T. erinacei, могла способствовать распространению защитных генов mecC и blaZ.
Для большей доказательности, конечно, следовало бы посмотреть, как соотносится зараженность грибом T. erinacei с встречаемостью MRSA у ежей. Но авторы не смогли этого сделать, как они пишут, по этическим соображениям. Ведь для идентификации дерматофитов нужно брать не просто мазки с поверхности кожи или слизистой, а кусочки кожи, волосы и иглы, а ёжиков из реабилитационных центров нельзя так обижать.
Попытки авторов детально реконструировать на основе геномных данных эволюционную историю ежиных штаммов mecC-MRSA (для этого использовались, помимо ежиных, сотни близких штаммов, выделенных из людей и жвачных) не дали однозначных результатов. Картина получается слишком сложная и запутанная, но кое-какие выводы что всё же удалось сделать. За последние два-три столетия разные штаммы стафилококков многократно переходили с одних хозяев на других (долгая жизнь в жвачных или людях оставляет в геномах узнаваемые следы адаптации к конкретному хозяину), пересекали водные преграды (например, путешествовали из Дании в Англию и обратно) и обменивались генами устойчивости к антибиотикам посредством горизонтального переноса. Некоторые обнаруженные у ежей разновидности mecC-MRSA приобрели свою устойчивость лишь в XX веке — возможно, уже после того, как люди начали применять бета-лактамные антибиотики в медицине и животноводстве. Однако для части ежиных штаммов удалось показать, что они были метициллинрезистентными задолго до этого момента. Полученные данные в целом согласуются с гипотезой о том, что распространение в популяциях золотистого стафилококка мобильного элемента SCCmec с генами устойчивости mecC и blaZ изначально было связано с адаптацией стафилококков к ежам и их дерматофитам. Напомним, что происхождение более важных в медицинском плане метициллинрезистентных штаммов S. aureus с другими вариантами SCCmec, несущими ген mecA (а не mecC), с ежами не связано и в статье не рассматривается.
В настоящее время метициллинрезистентные золотистые стафилококки mecC-MRSA встречаются у диких европейских ежей гораздо чаще, чем у людей и домашних животных, — по крайней мере в тех европейских странах, по которым есть такие данные. Например, в Дании зараженность ежей mecC-MRSA составляет 61%, тогда как у коров, овец и коз она варьирует от 0% до 1,1%, а у людей выявляют лишь от 3 до 36 заражений в год.
По-видимому, дикие ежи до сих пор являются важным природным резервуаром mecC-MRSA, из которого опасные патогены периодически передаются людям и другим животным. Это хорошо видно при сопоставлении данных по разновидностям mecC-MRSA, выявленным у ежей и людей в разных районах Дании. Наблюдаемое соответствие, скорее всего, указывает на систематический занос инфекции от ежей к людям (в результате непосредственного контакта или при посредничестве домашних животных), а не в обратную сторону. Ведь у ежей этой заразы гораздо больше, чем у людей. К тому же ежи намного меньше путешествуют, что придает ежиным инфекциям четкую географическую структуру.
Исследование показало, что дикие животные могут играть более важную роль в распространении устойчивости к антибиотикам, чем принято считать.
Источник: Элементы
19 декабря 2023 года Международный институт развития научного сотрудничества «МИ ...
14 и 15 ноября в отеле «Националь» в Москве проходит III Международный форум «СМ ...
30 октября 2023 Центр научно-аналитической информации Института востоковедения Р ...
С 18 по 20 октября в Казани пройдет шестой международный «Медиафорум-2023: свобо ...
10-11 октября в Белграде прошла IX Международная встреча интеллектуалов на тему ...
Президент Международного Института Развития Научного Сотрудничества
Российский политолог, историк, публицист.
Доктор политических наук, профессор МГИМО
Генеральный директор Международного Института Развития Научного Сотрудничества
Научный руководитель Международного Института Развития Научного Сотрудничества
Доктор исторических наук.
Профессор
Председатель Попечительского совета Международного Института Развития Научного Сотрудничества
Доктор исторических наук, профессор, член-корреспондент РАН. Директор Института востоковедения РАН. Член научного совета Российского совета по международным делам.
Заместитель Председателя Попечительского совета Международного Института Развития Научного Сотрудничества
Доктор исторических наук.
Профессор кафедры стран постсоветского зарубежья РГГУ, профессор факультета глобальных процессов МГУ им. М.В. Ломоносова.